Quelle Nummer 010
Rubrik 26 : MEDIZIN Unterrubrik 26.02 : FACHWISSENSCHAFTLICH
HISTOLOGISCHE EINTEILUNG DES LYMPHOMA MALIGNUM
HODGKIN UND SEINE BEDEUTUNG FUER DIE PROGNOSE
W. HAMANN, W. OEHLERT, K. MUSSHOFF, A. NUSS,
B. SCHNELLBACHER
STUTTGART JANUAR 1970, HEFT 3, 95. JAHRGANG,
S. 112-116
001 Histologische Einteilung des Lymphoma
002 malignum Hodgkin und seine Bedeutung für die Prognose. In den
003 Jahren 1948 bis 1967 wurden im Biopsiematerial 559 Fälle von
004 Lymphoma malignum Hodgkin diagnostiziert. Unsere Ergebnisse
005 zeigen, daß die Erkrankung meist um das dreißigste Lebensjahr
006 auftritt und beide Geschlechter fast gleichmäßig befällt. Die
007 Biopsien wurden auf Grund der von Lukes und Butler angegebenen
008 Kriterien histologisch in vier Formen unterteilt: 1.
009 lymphozytenreiche Form, 2.noduläre Sklerose, 3.gemischte
010 Form, 4.lymphozytenarme Form. Dabei wird die noduläre
011 Sklerose am häufigsten beobachtet. Stellt man eine Beziehung
012 zwischen dem histologischen Befund und dem klinischen Verlauf her,
013 dann zeigt sich, daß die Prognose der lymphozytenreichen Form und
014 der nodulären Sklerose gut, die der lymphozytenarmen Form
015 schlecht ist. Die Einteilung auf Grund des histologischen Bildes
016 ist fast immer möglich und liefert Hinweise auf die Prognose der
017 Erkrankung. Die Variationsbreite des histologischen und
018 klinischen Bildes beim Lymphoma malignum Hodgkin war die Ursache
019 für zahlreiche Klassifizierungsversuche, bei denen
020 Eigentümlichkeiten des feingeweblichen Aufbaus in Korrelation zur
021 klinischen Verlaufsform und damit zur Prognose gebracht wurden.
022 In einer Einteilung von Jackson und Parker wurden drei Formen
023 voneinander abgegrenzt: das Paragranulom, das Granulom und das
024 Sarkom. Diese die tatsächlichen Verhältnisse vergröbernde
025 Klassifizierung hatte zur Folge, daß die Mehrzahl aller Fälle
026 zum Granulom zu rechnen war, wobei jedoch nach histologischem und
027 klinischem Bild sehr unterschiedliche Erkrankungsformen in einer
028 Gruppe zusammengefaßt wurden. Deshalb wurde von Lennert sowie
029 Lennert und Hippchen eine weitere Einteilung vorgenommen, bei
030 welcher der unterschiedliche Gehalt an Lymphozyten und
031 Retikulumzellen als Kriterium, auf das Rosenthal schon
032 hingewiesen hatte, gewählt wurde. Die neueste Einteilung von
033 Lukes und Butler basiert auf dem gleichen Grundprinzip. Dabei
034 wurden auf Grund einer Vergleichsuntersuchung an 377 Soldaten im
035 mittleren Lebensalter sechs Gruppen unterschieden: 1.lympho
036 -histiozytär diffus, 2.lympho-histiozytär nodulär, 3.no-
037 duläre Sklerose, 4.gemischte Form, 5.diffuse
038 Fibrose und 6.retikuläre Form. Dabei hatten die ersten drei
039 Gruppen eine sehr gute, die letzten beiden Gruppen eine sehr
040 schlechte Prognose. Die mittleren Überlebenszeiten schwankten
041 bei dieser Einteilung zwischen 0,9 und 12,4 Jahren.
042 Unsere Untersuchungen setzten sich zum Ziel, die Anwendbarkeit
043 der histologischen Unterteilung von Lukes und Butler an einem
044 großen unausgewählten Krankengut aller Altersstufen und beiderlei
045 Geschlechts zu überprüfen. Weiterhin sollte festgestellt werden,
046 ob aus dem histologischen Bild auf die voraussichtliche Dauer der
047 Erkrankung geschlossen werden darf. Material und Methodik.
048 Für diese Untersuchungen stand das Biopsienmaterial von 1948 bis
049 1967 des Pathologischen Instituts der Universität Freiburg zur
050 Verfügung. In der Zeit vom 1.1.1948 bis 31.12.
051 1967 wurden insgesamt 559 Fälle von Lymphoma malignum Hodgkin
052 diagnostiziert. In dieser Zahl sind auch solche Fälle enthalten,
053 bei denen mehrere Biopsien vorgenommen worden waren, wobei jedoch
054 immer nur die erste Probeexzision gewertet wurde. Zusätzlich zu
055 diesen 559 neu diagnostizierten Fällen standen uns noch die
056 Schnitte von fünf weiteren Fällen zur Verfügung, bei denen die
057 Diagnose in einem auswärtigen Pathologischen Institut gestellt
058 wurde, die Patienten aber in der Medizinischen
059 Universitätsklinik, Freiburg, behandelt wurden. Von diesen 559
060 war in 51 Fällen eine Klassifizierung nicht möglich, weil die
061 Präparate fehlten, die Beschreibung unzureichend war oder nur
062 Lymphknotenpunktate oder Ausstriche zur Verfügung standen. In
063 anderen Fällen wurde die Diagnose aufgrund eines Leber
064 punktates oder Milzpunktates gestellt. In wenigen Fällen war
065 das Präparat schlecht erhalten und nicht verwertbar. Histologisch
066 klassifiziert wurden 508 Fälle. Bei 48 von ihnen stand uns zwar
067 kein Präparat zur Verfügung, doch war die Beschreibung so
068 ausgezeichnet, daß eine Klassifizierung gewagt werden konnte.
069 Für die Berechnung der Überlebenszeit wurden nur diejenigen
070 Patienten herangezogen, die in der Medizinischen
071 Universitätsklinik, Freiburg, von Anbeginn behandelt wurden,
072 insgesamt 193 Fälle. Die Berechnung erfolgte nach der Life-
073 Table-Methode. Die histologische Klassefezierung
074 erfolgte nach den Kriterien, die von Lukes und Butler angegeben
075 wurden. Die lympho-histiozytäre diffuse Form zeigt eine
076 Zerstörung der normalen Lymphknotenstruktur. Man findet
077 vorwiegend reife Lymphozyten und in wechselnder Menge Histiozyten
078 bzw. Epitheloidzellen. Typische Sternbergsche Riesenzellen
079 und Hodgkin-Zellen sind selten. Nekrosen oder Fibrosen
080 fehlen vollständig. Eosinophile Leukozyten oder Plasmazellen
081 sind selten oder fehlen ganz. Die lympho-histiozytäre
082 noduläre Form besitzt dieselben Zellelemente wie die diffuse Form,
083 jedoch läßt sich eine angedeutete knotige Struktur nachweisen.
084 Diese beiden Formen werden nach einem Vorschlag des Nomenclature
085 Committee als lymphozytenreiche Form zusammengefaßt. Bei der
086 nodulären Sklerose wird der Lymphknoten durch unterschiedlich
087 breite Kollagenfaserbänder in kleinere Knoten unterteilt. In
088 ihnen findet man neben wechselnden Mengen Lymphozyten eosinophile
089 und gelapptkernige Leukozyten sowie Plasmazellen und ganz
090 vereinzelt kleinere Nekrosen. Dazwischen liegen große atypische
091 Retikulumzellen, die zum Teil den Sternbergschen Riesenzellen
092 und den Hodgkin-Zellen ähneln. Auch Histiozyten lassen sich
093 nachweisen. Die gemischte Form zeigt ein sehr wechselndes Bild
094 mit unterschiedlichen Mengen von Lymphozyten, eosinophilen und
095 gelapptkernigen Leukozyten, Plasmazellen, Histiozyten und einer
096 unterschiedlich starken Fibrosierung, jedoch ohne kollagene Fasern.
097 Dadurch ist diese Form in einigen Fällen von der nodulären
098 Sklerose unterscheidbar, wenn die einzelnen Knoten weitgehend
099 fibrosiert sind. Bei der gemischten Form findet man typische
100 Sternbergsche Riesenzellen und Hodgkin - Zellen sehr häufig.
101 Nekrosen können vorkommen. Diese " mixed " Form geht ohne
102 scharfe Abgrenzung über in die diffuse Fibrose. Hier findet man
103 eine deutliche Verminderung der Lymphozyten. Das Bild wird
104 beherrscht von einer diffusen Fibrose ohne Kollagenfasern mit
105 reichlich atypischen Retikulumzellen, reichlich Sternbergschen
106 Riesenzellen und wechselnd vielen eosinophilen Leukozyten sowie
107 Nekrosen mit gelapptkernigen Leukozyten. Zum Teil findet man
108 ausgedehnte Hyalinisierungen. Bei der retikulären Form ist
109 ebenfalls die Anzahl der Lymphozyten erheblich vermindert, die
110 Fibrose ist geringer, dafür findet man zahlreiche atypische
111 Retikulumzellen und Sternbergsche Riesenzellen. Nekrosen sind
112 häufig. Die beidn letzten Typen werden auch als lymphozytenarme
113 Formen bezeichnet. Man findet sie fast immer bei unbehandelten
114 Fällen und bei Autopsien. Trotz der sehr ausführlichen
115 Beschreibung von Lukes und Butler bleibt jede Klassifizierung vom
116 einzelnen Untersucher und seiner Beurteilung abhängig, da die
117 einzelnen Formen ohne deutliche Grenzen ineinander übergehen.
118 Bei solchen Übergangsformen wurde deshalb die histologische
119 Klassifizierung von zwei Untersuchern vorgenommen und in einer
120 anschließenden Diskussion festgelegt. Der klinische Verlauf des
121 einzelnen Falles war zur Zeit der Einteilung unbekannt.
122 Ergebnisse. Abbildung 9 zeigt die Altersverteilung
123 und Geschlechtsverteilung unserer Fälle von Lymphoma malignum
124 Hodgkin. Man beobachtet einen ersten Häufigkeitsgipfel der
125 Erkrankung zwischen dem 20.und 30.Lebensjahr und einen
126 zweiten kleineren Gipfel zwischen dem 50.und 65.Lebensjahr
127 bei Männern und zwischen dem 55.und 70.Lebensjahr bei
128 Frauen. Weiterhin erkennt man ein leichtes Überwiegen des
129 männlichen Geschlechts bei unseren Fällen. (Abb.) In Tabelle 1
130 wurde das Material nach der histologischen Einteilung von Lukes
131 und Butler aufgeschlüsselt. Die lymphozytenreichen Formen
132 (lympho-histiozytär diffus und nodulär) machen zusammen 15 %
133 und die lymphozytenarmen Formen 23 % aus. Der
134 überwiegende Teil der Lymphknoten bei Lymphoma malignum Hodgkin
135 zeigt das Bild der nodulären Sklerose in mehr oder weniger
136 deutlicher Form (41 %). Auffällig bei dieser Form ist das
137 allerdings nicht signifikante Überwiegen des weiblichen
138 Geschlechts, wie wir es auch bei der diffusen Fibrose beobachten
139 konnten. Auch die " mixed " Form nimmt mit 21 % einen
140 relativ großen Teil ein. Betrachtet man die Alters
141 verteilung und Geschlechtsverteilung der verschiedenen
142 histologischen Formen, so erkennt man, daß die noduläre
143 Sklerose und die gemischte Form vorwiegend zwischen dem 20.und
144 30.Lebensjahr auftreten. Demgegenüber scheint die
145 lymphozytenarme Form (diffuse Fibrose und retikuläre Form)
146 häufiger um das 60.Lebensjahr herum zu sein. Beachtenswert
147 ist die Tatsache, daß bei der gemischten Form beim weiblichen
148 Geschlecht keine Altersunterschiede beobachtet werden können.
149 Die meisten Lymphknoten, die uns zur Diagnose des Morbus
150 Hodgkin zu Verfügung standen, waren aus der Halsregion entnommen
151 (40,8 %). Ihnen stehen zwischen 11 und 13 % aus der
152 Supraklavikulargrube, der Axillarregion oder der Inguinalregion
153 gegenüber. Nur 3,2 % der Lymphknoten stammten aus dem
154 Mediastinum. Auffallend ist, daß über die Hälfte (59 %)
155 aller Lymphknoten aus der Supraklavikularregion das histologische
156 Bild der nodulären Sklerose zeigte. Tabelle 3 zeigt den
157 Prozentsatz der Überlebenden zwischen zwei und zehn Jahren,
158 aufgeteilt in die verschiedenen histologischen Formen in Relation
159 zur Gesamtheit der Fälle. Man erkennt, daß die
160 lymphozytenreiche Form eine weitaus bessere Prognose aufweist als
161 die lymphozytenarme Form. Daneben ist aber deutlich, daß die
162 noduläre Sklerose ebenfalls eine gute Prognose zeigt, die fast so
163 gut ist wie die der lymphozytenreichen Form. Dabei ist die
164 Feststellung interessant, daß die Überlebensrate dieser 193
165 Patienten der Überlebensrate aller 393 Patienten ähnlich ist,
166 die zuerst in Freiburg zwischen 1948 und 1967 behandelt worden waren.
167 Die Fünfjahres-Überlebensrate dieser 393 Patienten
168 betrug 48,6 %, bei den 193 Patienten, die hier
169 ausgewertet wurden, betrug die Überlebensrate 49 %. Von den
170 insgesamt 393 Patienten mit Lymphoma malignum Hodgkin, die von
171 Anfang an in der Medizinischen Universitätsklinik, Freiburg,
172 behandelt wurden, wiesen 28 (Abb.) ein rezidivfreies erstes Intervall
173 von 9-19 Jahren auf. In 20 dieser 28 Fälle konnte eine
174 Klassifizierung entweder aufgrund des histologischen Präparates
175 (16 Fälle) oder einer ausgezeichneten Beschreibung (4 Fälle)
176 durchgeführt werden. Man erkennt, daß auch in dieser Gruppe der
177 potentiell geheilten Fälle die meisten zur nodulären Sklerose
178 gehörten und nur ein kleiner Teil zur lymphohistiozytär diffusen
179 oder gemischten Form. In einem Fall von retikulärer Form
180 besteht bis jetzt ein rezidivfreies Intervall von neun Jahren.
181 Alle in der Tabelle 4 aufgeführten Patienten leben neun Jahre
182 und länger rezidivfrei. (Abb.) Betrachtet man die Veränderungen im
183 Lymphknoten nicht bei Beginn der Erkrankung zum Zeitpunkt der
184 Diagnose, sondern bei der Autopsie, so ergibt sich in allen
185 untersuchten 24 Fällen ausschließlich das histologische Bild der
186 diffusen Fibrose und der retikulären Form. In keinem Fall sahen
187 wir eine lympho-histiozytäre Form oder eine noduläre Sklerose.
188 Mehrfach standen uns außer der ersten Biopsie noch weitere,
189 später durchgeführte Biopsien desselben Patienten zur Verfügung.
190 Dabei beobachteten wir häufig ein Gleichbleiben des
191 histologischen Bildes, zum Teil über mehrere Jahre hinweg,
192 besonders bei den lymphozytenreichen Formen und bei der nodulären
193 Sklerose. In anderen Fällen sahen wir einen Übergang von der
194 lympho-histiozytären Form zu den lymphozytenarmen Formen,
195 also von der differenzierten zur undifferenzierten Form.
196 Diskussion. Die vorgelegten Ergebnisse können mit denen von
197 Lukes und Butler sowie Franssilla und Mitarbeitern verglichen
198 werden, da auch hier die von Lukes und Butler vorgeschlagene
199 Einteilung des Lymphoma malignum Hodgkin zugrunde gelegt wurde.
200 Unser Material war wie das von Franssilla und Mitarbeitern aus
201 den Routinebiopsien des Instituts entnommen, so daß eine Auswahl
202 hinsichtlich der Geschlechtsverteilung oder
203 Altersverteilung wie bei Lukes und Butler (Erkrankungsfälle der
204 US-Army) nicht vorlag. Das Durchschnittsalter unserer
205 Fälle lag deshalb mit 34,8 Jahren für Männer und 43,2
206 Jahren für Frauen weit über dem der Patienten von Lukes und
207 Butler mit 25 Jahren. Andererseits liegt das Durchschnittsalter
208 unserer Fälle noch über dem der Patienten von Franssilla und
209 Mitarbeitern, bedingt durch einen zweiten Häufigkeitsgipfel der
210 Erkrankungen zwischen dem 50.und 70.Lebensjahr für die
211 Gesamtheit der Fälle von Lymphoma malignum Hodgkin. Die
212 Aufteilung unseres Materials in die verschiedenen histologischen
213 Gruppen ergibt fast die gleiche Häufigkeitsverteilung wie bei
214 Lukes und Butler sowie Franssilla und Mitarbeitern. Lediglich
215 die retikuläre Form wurde bei uns häufiger gefunden.
216 Interessante Befunde ergeben sich bei der Gliederung nach Alter,
217 Geschlecht und histologischem Typ. Hier besteht für die
218 noduläre Sklerose ein Erkrankungsgipfel für beide Geschlechter
219 in jugendlichem Alter. Auch die gemischte Form zeigt eine
220 Häufung der Erkrankungen im jugendlichen Alter, allerdings nur
221 bei Männern. Demgegenüber scheint die lymphozytenarme Form im
222 Alter häufiger zu sein. Diese Befunde stimmen weitgehend mit
223 denen von Franssilla und Mitarbeitern überein. Aus der
224 Lokalisation der Biopsien und deren Zuordnung zum histologischen
225 Typ ergibt sich, daß in supraklavikulären Lymphknoten die
226 noduläre Sklerose mit 59 % am häufigsten vorkam. Obwohl in
227 unserem Material nur relativ wenige mediastinale Lymphknoten zur
228 Beurteilung kamen, liegt ihr Anteil an der nodulären Sklerose
229 mit 44,5 % auffallend hoch. Es erscheint möglich, daß
230 die Beteiligung mediastinaler Lymphknoten an der nodulären
231 Sklerose des Morbus Hodgkin größer ist, als aus unserem
232 Material hervorgeht. Dies würde mit den Ergebnissen von Lukes
233 und Butler übereinstimmen. Betrachtet man die Fünfjahres-
234 Überlebensraten und Zehnjahres-Überlebensraten, so
235 ergeben sich erhebliche Unterschiede zwischen den einzelnen
236 histologischen Typen. Die beste Prognose besitzen die beiden
237 lymphozytenreichen Formen. In unserem Material ist die Prognose
238 der lympho-histiozytären diffusen Form besser als die der
239 lympho-histiozytären nodulären Form. Allerdings ist die
240 Anzahl der Lymphknoten mit lympho-histiozytärer Form sehr
241 gering, so daß hier noch Korrekturen möglich sein könnten. Man
242 muß sich aber fragen, ob eine Unterteilung der lymphozytenreichen
243 Formen notwendig und sinnvoll ist, oder ob hier nur besondere
244 Ausdrucksformen des lympho-histiozytären diffusen Typs
245 vorliegen. Lennert und Mestach beschrieben 1968 eine
246 epitheloidzellige Lymphogranulomatose als Sonderform des Lymphoma
247 malignum Hodgkin, die in der Einteilung nach Lukes und Butler in
248 die lympho-histiozytären Formen einzuordnen wäre. Auch wir
249 fanden einige epitheloidzellige Formen, die wir bei Vorliegen
250 typischer Sternbergscher Riesenzellen in die lymphozytenreichen
251 Formen einordneten. Die Prognose der lympho-histiozytären
252 diffusen Form ist im Gegensatz zu den Untersuchungen von Lukes
253 und Butler sowie Franssilla und Mitarbeitern in unserem Material
254 besser als die der lympho-histiozytären nodulären Form. Dies
255 ist unseres Erachtens nicht nur auf eine unterschiedlich lange
256 Krankheitsdauer der zwei Formen in unserem Beobachtungsgut
257 zurückzuführen, sondern darauf, daß beide Formen nur
258 verschiedene Varianten ein und derselben Form darstellen.
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